天宝十四年(755)，安史之乱爆发，唐玄宗任命郭子仪为朔方节度使、灵武郡太守，由北路东进，屡败叛军，斩叛将围万顷，继而收复云中(大同)、马邑(山西朔县)，向东进入东陉关，这一连串的战绩，使郭子仪得到御史大夫的官职。天宝十五年(756)，叛将蔡希德攻陷常山郡(河北正定)，河北尽失。郭子仪和河东节度使率师下井陉(xíng)，拔常山，然后攻入赵郡，俘敌四千。叛将史思明收集亡散士卒，合兵五万，郭子仪、李光弼屯驻恒阳(河北曲阳)，深沟高垒，坚壁自固，叛军来则守，叛军去则追。白天炫耀军威，夜间偷袭敌营，使史思明将士终日不得休息。当敌军疲惫不堪之际，郭子仪率军出击，于嘉山大败史思明，杀敌四万，史思明狼狈逃至博陵(河北定县)。于是，河北中部十余州郡深受鼓舞，纷纷诛杀叛军，归顺朝廷。
正当郭子仪在河北胜利进军，准备直捣叛军老巢范阳的时候，唐军在潼关坚守的哥舒翰被叛军打败，全军覆没，叛军长驱直入，占领了长安。郭子仪听到潼关失败，率军退入井陉，河郡县又为叛军占领。
长安陷落，玄宗仓惶出逃四川，马嵬(wéi)驿发生兵变，奸臣杨国忠被处以死刑。最后，玄宗逃到成都，太子李亨在灵武即帝位，是为唐肃宗。唐肃宗任命郭子仪为兵部尚书、同中书门下平章事，做了宰相，并兼为朔方节度使。唐肃宗准备大力调整部署，反击叛军。当时肃宗周围，文武官员不满三十，军事完全依赖郭子仪。先是叛将阿史那从礼率众数万，进攻朔方，郭子仪主动进攻，双方大战于榆林境内，郭子仪大败叛军，歼敌三万，俘虏一万，保卫了灵武。接着，郭子仪挥师南下。当时两京均在叛军手中，唐军要取两京，必须先得河东。于是郭子仪先派心腹潜入河东为内应，然后又率大军过黄河，河东一下为之收复。
唐肃宗急于收复两京，于至德二年四月，任命郭子仪为司空、天下兵马副元帅，攻克两京的重任落到了他的身上。郭子仪率军进至凤翔，及后再由凤翔向长安推进。在长安西，郭子仪与十多万叛军展开激战，歼敌六万余，长安叛军首领张通儒弃城东逃。被叛军占领一年多的都城长安遂为唐军收复。官军入城，市民夹道欢呼。休整三天后，郭子仪率军继续东进。十月，安庆绪遣兵十万至陕州，经过激战，叛军大溃，安庆绪闻主力溃败，渡河退保相州，郭子仪不战而攻克洛阳。继而河南、河东、河西之乱皆平。十一月，郭子仪自洛阳入朝，肃宗遣仪仗队迎于坝上，他感激地说：“我的家国，由卿再造。”入朝后，唐肃宗即加封郭子仪为代国公、司徒。
唐肃宗乾元元年(758)，郭子仪拜为中书令。九月，朝廷令郭子仪等七节度使及平卢兵马使董秦为主攻部队，李光弼等两节度使为配合，讨伐安庆绪。肃宗为了协调两军的关系，又任命宦官鱼朝恩为观军容宣慰使，负责节度诸军，实际上成了部队的最高统帅。十月，郭子仪率兵过黄河，围卫州。安庆绪率兵七万倾巢出动，分三路救卫州。郭子仪把三千弓箭手埋伏于营垣之中，自己假装失败，叛军不知是计，追到营垣，伏兵全部起来射叛军，箭如雨点，安庆绪大败而退，郭子仪乘胜率部追击，擒杀安庆绪弟弟安庆和。此次战争，叛军被斩首三万，安庆绪遭到惨重地打击，走投无路，只得退走邺(yè)城，向史思明救援。于是史思明从范阳发兵十三万，南下攻占魏州，成为与安庆绪遥相呼应的犄(jī)角之势。乾元二年(759)二月，史思明率军，抵达邺城，他们假扮成唐军，抢掠唐军运粮船只，唐军粮缺军心不稳，加上鱼朝恩又从中掣肘，唐军被史思明击败。这样一来，各节度使只得相继退兵，郭子仪也被迫退保洛阳。史思明进入邺城，叛军发生内讧(hòng)，史思明杀了安庆绪，让儿子史朝义留守邺城，自己返回范阳，当了大燕皇帝。
不久，唐代宗发动对安史之乱最后一个头目史朝义的进攻，任命雍王李适为天下兵马大元帅，郭子仪为副元帅。这次战争可惜由于程元振、鱼朝恩的反对，郭子仪没有随行，仍在京城闲居。
宝应二年(763)，历时七年之久的安史之乱被平定。
